Il inaugure son ministère en Vendée par une mission restée célèbre, celle de la Garnache, au cours du carême de 1711. Suivront les missions de l'île d'Yeu, Sallertaine et Saint-Christophe-du-Ligneron en 1712 et celles de Mervent, Fontenay-le-Comte et Vouvant en 1715, entrecoupés de brefs séjours de repos et le silence dans la grotte de la Roche-aux-Faons en forêt de Mervent.
Il entreprend au début d'avril 1716 une mission à Saint-Laurent-sur-Sèvre, au cours de laquelle il mourra, le 28 du même mois. Son corps repose devant l'autel de la Sainte Vierge, dans la basilique de Saint-Laurent.
Auteur d'un Traité de l'amour de la Sagesse éternelle et du Traité de la vraie dévotion à la Sainte Vierge, il est considéré comme un des maîtres de la mariologie moderne.
Saint Louis-Marie a fondé, pour continuer son œuvre, la Congrégation des Prêtres de la Compagnie de Marie, celle des Filles de la Sagesse et l'Institut des Frères de Saint Gabriel, dont les maisons-mères sont groupés autour de son tombeau.